Антисмысловой олигонуклеотид снизил резко повышенный уровень триглицеридов

Исследователи из 15 стран сообщили об успехе третьей фазы клинических испытаний препарата олезарсена при тяжелой гипертриглицеридемии. Как следует из публикации в The New England Journal of Medicine, этот антисмысловой олигонуклеотид эффективно снижал уровень триглицеридов в крови и риск частого и опасного осложнения — острого панкреатита.

Тяжелая гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов в крови натощак 5,65 и более миллимоль на литр) наблюдается примерно у каждого сотого взрослого человека в развитых странах и связана с повышенным риском атеросклероза и его осложнений, а также жизнеугрожающего острого панкреатита. Имеющиеся средства лечения, такие как фибраты и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, лишь умеренно влияют на уровень триглицеридов и не снижают риск панкреатита. Препарат олезарсен представляет собой конъюгированный с N-ацетилгалактозамином антисмысловой олигонуклеотид, связывающий матричную РНК аполипопротеина C3. В результате плазменный уровень этого белка снижается, что способствует клиренсу триглицеридов за счет активации липопротеинлипазы и повышения захвата печенью богатых триглицеридами продуктов распада липопротеинов. Препарат уже успешно прошел вторую фазу испытаний у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Николас Марстон (Nicholas Marston) из Гарвардской медицинской школы, его коллеги и компания Ionis Pharmaceuticals провели международные мультицентровые двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания третьей фазы CORE-TIMI 72a и CORE2-TIMI 72b. Суммарно в них приняли участие 1067 человек (средний возраст 54–55 лет, примерно три четверти — мужчины) с тяжелой гипертриглицеридемией на фоне постоянно проводимой гиполипидемической терапии. В работу не включали пациентов с семейной хиломикронемией (по этому показанию препарат уже одобрен), недавним острым панкреатитом, плохо контролируемым сахарным диабетом и выраженной печеночной или почечной недостаточностью. Со стратификацией по исходному уровню триглицеридов (до 9,94 миллимоль на литр или выше) и истории панкреатита в предшествующие 10 лет участникам случайным образом в соотношении 1:1:1 назначили 50 или 80 миллиграмм олезарсена или плацебо подкожно раз в четыре недели на протяжении 48 недель.

Через полгода скорректированное на плацебо-эффект взвешенное среднее снижение уровня триглицеридов натощак по сравнению с исходным в CORE-TIMI 72a и CORE2-TIMI 72b составило 62,9 и 49,2 процентных пункта при дозе олезарсена 50 миллиграмм и 72,2 и 54,5 процентных пункта при дозе олезарсена 80 миллиграмм (p < 0,001 для всех сравнений с плацебо). Эти эффекты оставались стабильными через год после начала лечения, уровня триглицеридов ниже 5,65 миллимоль на литр достигли более 85 процентов участников при приеме активного препарата против 35,3 процента при назначении плацебо (p < 0,001). Также при приеме олезарсена выраженно снижались уровни аполипопротеина С3, остаточного холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина не из липопротеинов высокой плотности.

За время испытаний у участников было зарегистрировано 29 случаев острого панкреатита. В основных группах он развивался значительно реже, чем в контрольной: 1,01 против 6,23 события на 100 пациенто-лет, среднее отношение частот возникновения 0,15 (p < 0,001). Число пролеченных на один случай предотвращенного острого панкреатита (NNT) составило 20. В группе высокого риска (исходный уровень триглицеридов выше 9,94 миллимоль на литр и панкреатит в анамнезе) среднее отношение частот возникновения составило 0,17, а NNT — 4. При этом частота нежелательных событий была сопоставимой во всех группах, при максимальной дозе олезарсена несколько чаще наблюдались повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения и увеличение жировой фракции печени.

Результаты масштабных клинических испытаний третьей фазы показали, что олезарсен эффективно снижает уровень триглицеридов и частоту развития острого панкреатита у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией.

Одновременно с этим представлены успешные результаты пилотных клинических испытаний лечения неконтролируемой дислипидемии, основанного на технологии редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo. Ранее одна научная группа показала, что у недавних поколений в среднем ниже уровни общего холестерина и триглицеридов, но выше показатели глюкозы и индекса массы тела, а другая — что при отказе от алкоголя липидный профиль может ухудшиться.