Она способствовала повторному набору веса
Немецкие, шведские и швейцарские исследователи проанализировали молекулярные изменения в клетках жировой ткани людей и мышей после снижения избыточной массы тела и выяснили, что они сохраняют память об ожирении, что способствует ускоренному набору массы в дальнейшем. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Снижение массы тела — основная цель лечения ожирения, улучшающая метаболическое здоровье и снижающая риск различных заболеваний. Тем не менее после ее достижения часто наблюдается эффект отката, из-за которого поддерживать нормальную массу весьма затруднительно. Преодолеть этот барьер на пути к долгосрочным целям терапии непросто, поскольку о его механизмах практически ничего не известно.
Фердинанд фон Мейенн (Ferdinand von Meyenn) из Швейцарской высшей технической школы в Цюрихе с коллегами из Германии, Швейцарии и Швеции получил в распоряжение биоптаты подкожной жировой ткани и сальника. Они были взяты перед операцией и спустя два года у 20 пациентов с ожирением без сахарного диабета, чья масса снизилась в результате хирургического уменьшения желудка как минимум на четверть, а также образцы у 18 людей, никогда не страдавших ожирением. Исследователи выполнили секвенирование РНК отдельных клеток из этих биоптатов.
Клеточный состав жировой ткани до и после операции не обладал существенными различиями. При этом дифференциальная по сравнению со здоровыми людьми экспрессия генов до операции также во многом сохранялась после снижения массы, особенно в адипоцитах, их прогениторных клетках и эндотелии, как у отдельных пациентов, так и при обобщенном анализе. В частности, была подавлена экспрессия метаболических генов (IGF1, LPIN1, IDH1 и PDE3A в сальнике и IGF1, DUSP1, GPX3 и GLUL в подкожной клетчатке) при стойкой активации сигнальных путей, связанных с фиброзом и апоптозом. Таким образом, ожирение вызывает клеточные и транскрипционные обесогенные изменения в жировой ткани, которые сохраняются после снижения массы.
Чтобы подробнее разобраться в механизмах этого явления, авторы работы помещали молодых (шестинедельных) мышей на высокожировую (вызывая ожирение) или низкожировую диету на 12 или 25 недель, после чего переводили на обычную, что приводило к нормализации массы тела за 4–8 недель. После этого большинство метаболических нарушений у ранее ожиревших животных разрешились, за исключением сниженной толерантности к глюкозе после 12 недель на высокожировой диете, гиперинсулинемии и легкого стеатоза печени после 25 недель, а также заметного уменьшения жировых депо в придатке яичка (эпидидимисе) по сравнению с контрольной группой.
Транскриптомный анализ отдельных клеток эпидидимальной жировой ткани выявил повышение числа макрофагов при ожирении, которое не полностью нормализовалось после нормализации массы. Обесогенные транскрипционные изменения, как и у людей, во многом сохранялись и были наиболее выраженными в адипоцитах, их прогениторных клетках, эндотелии, мезотелии и различных пулах макрофагов. Они выражались в сниженной активации метаболических сигнальных путей и повышенной — связанных с лизосомальной активностью, апоптозом, воспалением и ремоделированием внеклеточного матрикса, что сходится с полученными у людей данными.
Эпигенетический анализ адипоцитов выявил существенные различия метилирования гистонов у здоровых мышей и животных с ожирением, в том числе после нормализации массы. Многие из них отражались на транслятоме и ядерном транскриптоме, демонстрируя подавление экспрессии генов, связанных с основными функциями адипоцитов, и активацию — связанных с ремоделированием матрикса и воспалением. Этими эпигенетическими изменениями можно было объяснить до 75 процентов стойких трансляционных сдвигов после ожирения и нормализации массы. Эпидидимальные и пупочные адипоциты, забранные после нормализации массы в культуре демонстрировали повышенный захват глюкозы и пальмитата, накопление жира в ответ на инсулин, но без дифференцировки, а также несколько нарушенный адипогенез. Животные, ранее страдавшие ожирением, при повторной жировой диете набирали массу быстрее, чем здоровые, что сопровождалось дифференциальной экспрессией генов, причем эпигенетические изменения объясняли в 3–6 большее их число, чем транскрипционные.
В сумме полученные данные указывают на то, что ожирение оставляет в адипоцитах и, возможно, других клетках обесогенную память, за которую в большой степени отвечают стойкие эпигенетические изменения. Они могут служить мишенью для терапевтических воздействий, призванных улучшить долгосрочный контроль массы тела после ожирения, заключают авторы работы.