Это помогло им не потеряться при делении
Международная группа ученых обнаружила генетические элементы, позволяющие кольцевым ДНК с онкогенами цепляться за обычные хромосомы и таким образом переезжать с ними в новую клетку при делении. Работа опубликована в Nature.
Внехромосомные ДНК — кольцевые молекулы ДНК без центромер, часто несущие онкогены, — играют важную роль в онкогенезе, способствуют лекарственной устойчивости рака и связаны с плохим прогнозом для пациентов. Не имея центромер, они неравномерно распределяются по клеткам, тем самым обеспечивая гетерогенность опухолевых клеток, но до последнего момента было неизвестно, как именно они ведут себя во время деления. По аналогии с некоторыми вирусами предполагалось, что кольцевые ДНК прикрепляются к обычным хромосомам и путешествуют с ними в ходе митоза. Это позволяло бы им не потеряться при делении и продолжать участвовать в онкогенезе.
Венкат Санкар (Venkat Sankar) из Стенфорда и его коллеги нашли на внехромосомных ДНК участки, которые позволяют им «ездить автостопом» на обычных хромосомах. Чтобы их обнаружить, исследователи создали пул плазмид со случайными вставками из генома человека, подсадили их разным клеточным линиям и дали клеткам с плазмидами размножиться. В итоге в клетках закрепились только плазмиды, способные к хромосомному «автостопу». Ученые отсеквенировали содержимое их вставок и выделили на основании сравнения 14353 генетических элемента, которые теоретически позволили плазмидам закрепиться в клетках. Выяснилось, что содержание CpG-богатого активного хроматина в этих вставках выше ожидаемого, а метилирование наоборот ниже. Анализ хроматина в митотических клетках показал, что при делении эти элементы взаимодействуют с хромосомной ДНК не случайным образом, а в местах «закладок», которыми клетка помечает перед делением активные гены для того, чтобы включить их обратно после завершения митоза.
Чтобы попробовать помешать кольцевым ДНК переехать в новые клетки, исследователи изменили профиль метилирования найденных элементов, и это оказалось эффективной мерой: визуальный анализ показал, что при делении кольцевые ДНК меньше ассоциированы с хромосомами и, по-видимому, оставались в цитоплазме и попадали в эксклюсому, — недавно открытую органеллу, в которой клетка собирает обезвреженную ДНК.