Двухкомпонентная терапия замедлила появление лекарственной устойчивости в раковых клетках

Исследователи из США протестировали использование двух лекарств вместо одного для лечения немелкоклеточного рака легких. Они показали, что совместное использование ингибиторов белков EGFR и SOS1 позволяет избежать лекарственной устойчивости, которая часто появляется при использовании только одного средства. Работа опубликована в журнале Science Signalling.

Использование коктейля лекарств вместо одного — популярная стратегия в случаях, когда есть угроза возникновения резистентности. Она актуальна как при лечении антибиотиками, так и в онкологии — например, при терапии немелкоклеточного рака легких — одного из самых распространенных типов рака. Часто его запускают мутации, приводящие к нецелевой активации белка EGFR, который занимает ключевое положение в метаболическом пути RTK-Ras. Ингибитор EGFR осимертиниб разработан как раз с целью компенсировать эффект этих мутаций, и на него отвечает примерно 80 процентов пациентов с поломкой в EGFR. К сожалению, со временем раковые клетки многих пациентов развивают к нему устойчивость. Иногда в этом виноваты новые мутации, приводящие к адаптивной реактивации этого метаболического пути, но в 30–50 процентах случаев новых драйверных мутаций обнаружить не получается. Тогда в резистентности часто обвиняют клетки с пластичным фенотипом, которые могут включать и выключать EGFR без дополнительных генетических модификаций. Такие клетки могут переходить в «спящий режим» при появлении осимертиниба и, наоборот, активировать EGFR после снятия лекарственного давления.

Брианна Дейли (Brianna R. Daley) и ее коллеги из Военно-медицинского университета США предложили использовать вместе с осимертинибом альтернативный ингибитор RTK-Ras пути. В качестве мишени ученые выбрали белок SOS1, который располагается в пути RTK-Ras после EGFR и является своеобразным «бутылочным горлышком» для сигнала EGFR.

Исследователи выбрали несколько клеточных линий с мутациями в EGFR и их варианты с уже приобретенной резистентностью к осимертинибу. Они продемонстрировали, что после их обработки осимертинибом резистентные клоны появляются уже на четвертой неделе культивации, а добавление ингибитора SOS1 полностью исключает это или — в случае клеточной линии PC9 и ее EGFR-резистентной пары — отдаляет этот процесс на несколько недель.

Результаты, полученные на клеточных линиях, получилось частично подтвердить на мышах in vivo. Для этого мышам с иммунодефицитом подсадили клетки линии с EGFR мутацией и после появления опухоли провели 14-дневное лечение оcимертинибом в комбинации с ингибитором SOS1. После окончания лечения у контрольных животных, получавших только осимертиниб, опухоль практически сразу начала снова расти, а у тестовой группы рост начался на одну-две недели позже. Хотя добавка ингибитора SOS1 и не смогла помочь полностью избежать резистентности in vivo, авторы подчеркивают, что она все же значительно замедлила ее появление и в любом случае улучшала действие осимертиниба.

Один из важных механизмов, позволяющих клеткам адаптивно регулировать количество EGFR, — это дублирование гена на кольцевых ДНК, копии которых случайным образом перераспределяются по раковым клеткам при каждом делении. Недавно ученым удалось обнаружить механизм, который позволяет им путешествовать и не теряться в ходе митоза.