Пересадка кала одному из пациентов привела к стойкой ремиссии
Исследователи из четырех стран проанализировали кишечную микробиоту пациентов с синдромом автопивоварни и здоровых людей и выяснили, что в синтезе этанола принимают участие бактерии из типа протеобактерий, в первую очередь кишечная палочка и клебсиелла пневмонии. Экспериментальная терапия одного пациента пересадкой кала оказалась эффективной. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Microbiology.
Синдром автопивоварни (синдром кишечной ферментации) представляет собой редкое расстройство, при котором в кишечнике человека при участии микроорганизмов периодически или постоянно образуется значимое количество этанола. Это приводит к непроизвольному опьянению, похмелью, поражению различных органов, психологическим и социальным последствиям. Предрасполагающими состояниями могут служить синдром короткого кишечника, хронические воспалительные кишечные заболевания и печеночные аномалии. Считается, что основной микроорганизм, отвечающий за продукцию алкоголя в кишечнике, — это пивные дрожжи (Saccharomyces cerevisiae). Предполагается вклад и других грибов и бактерий, но их возможная роль изучена недостаточно.
Бернд Шнабль (Bernd Schnabl) из Калифорнийского университета в Сан-Диего с коллегами из Бельгии, Германии, Дании и США провели обсервационное исследование с участием 22 пациентов с клинически установленным синдромом автопивоварни и 21 живущего с ними здорового человека. Участники с заболеванием чаще были мужчинами, имели повышенные уровни печеночных ферментов и билирубина (у одного был цирроз печени), выпивали три или более порции алкоголя в неделю до постановки диагноза и употребляли меньше крахмальной пищи после постановки, а также имели историю приема противогрибковых препаратов. В ходе диагностического тестирования после пероральной нагрузки глюкозой медианная пиковая концентрация этанола в сыворотке крови у них составила 730 миллиграмм на литр и регистрировалась в среднем через 240 минут после приема глюкозы.
Все участники сдали образцы кала для анализа (все 22 пациента с синдромом автопивоварни сдали их во время ремиссии, 17 из них — также во время обострения, когда были субъективные симптомы опьянения или повышался уровень алкоголя в крови). При росте на культуре образцы, собранные при обострении, производили существенно больше этанола (медианно 144,7 миллиграмма на литр), чем во время ремиссии (87,6 миллиграмма на литр) и у здоровых сожителей (50,0 миллиграмма на литр), причем продукция положительно коррелировала с уровнем алкоголя в крови при сборе. Обработка образцов пациентов антибиотиком широкого спектра хлорамфениколом значимо снижала выработку алкоголя. Противогрибковое средство широкого спектра амфотецин В не влияло на выработку во время ремиссии и частично снижало ее во время обострения. У здоровых участников таких эффектов от применения обоих препаратов не наблюдалось.
Метагеномное секвенирование образцов методом дробовика выявило у пациентов во время обострения существенно повышенную долю бактерий типа Proteobacteria (Pseudomonadota), особенно семейства Enterobacteriaceae и его представителей — кишечной палочки (Escherichia coli) и клебсиеллы пневмонии (Klebsiella pneumoniae), различия в содержании которых с другими образцами было наибольшим. Обе эти бактерии при определенных условиях могут синтезировать этанол, и их содержание в кишечной микробиоте положительно коррелировало с уровнем алкоголя в крови во время обострений. Существенных различий в составе грибов выявлено не было, однако поскольку пациенты чаще принимали противогрибковые препараты, исключить их роль в развитии заболевания нельзя. Также при обострениях наблюдалось значительное повышение экспрессии генов, отвечающих за метаболические пути, связанные с биосинтезом этанола, в частности гетероферментативного молочнокислого брожения, ферментации с образованием смеси органических кислот и утилизации этаноламина. Среди метаболитов выделялся повышенный уровень ацетата. Отвечали за это в основном кишечная палочка и клебсиелла пневмонии.
В завершение одному из пациентов с выраженными симптомами синдрома автопивоварни провели трансплантацию кала от здорового человека. В течение трех месяцев после однократной процедуры у него в крови не определялся алкоголь и наблюдались выраженные улучшения психоневрологического и поведенческого статуса. Но после периода ремиссии симптомы начали появляться снова. Через девять месяцев после первой пересадки ему выполнили вторую, перед которой провели более агрессивную антибактериальную подготовительную терапию, и повторяли поддерживающее введение здоровой кишечной микробиоты ежемесячно на протяжении полугода. В итоге на момент подготовки публикации пациент более 16 месяцев находился в стойкой ремиссии. Повторные метагеномные анализы кишечной микробиоты в ходе лечения показали четкую корреляцию ее состава и метаболических путей с периодами ремиссий и рецидивов.
Полученные результаты свидетельствуют о ключевой роли бактерий, в частности протеобактерий E. coli и K. pneumoniae, и сомнительной роли грибов в патогенезе синдрома автопивоварни. Коррекцию состава кишечной микробиоты путем трансплантации кала можно рассматривать как потенциально эффективный подход к терапии заболевания, эффективность и безопасность которого нужно подтвердить в более масштабных клинических испытаниях.
Ранее питтсбургские врачи впервые описали случай прижизненного обнаружения спиртового брожения в мочевом пузыре у 61-летней женщины, за которое отвечал дрожжевой гриб Candida glabrata. Их филадельфийские коллеги столкнулись с курьезным случаем мужчины, у которого во время испытательного срока четыре раза подряд был положительный анализ мочи на алкоголь, из-за чего ему грозило тюремное заключение. Оказалось, что он принимал противодиабетический препарат, который усиливает выведение глюкозы почками, и, поскольку образцы мочи хранили при комнатной температуре, они забродили.