Полный ответ достигнут у всех участников
Китайские исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами при аутоиммунной гемолитической анемии с множественной устойчивостью к терапии. Лечение вызвало стойкую ремиссию при предсказуемом профиле безопасности. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.
Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоциты, подробно о них рассказано в материале «Химера против рака») разрабатываются и применяются в первую очередь для лечения злокачественных новообразований. Лучше всего имеющиеся препараты этих клеток (в основном изготовляемых из аутологичных Т-клеток) справляются с терапией В-клеточных онкогематологических заболеваний, поскольку у В-лимфоцитов есть специфичная мишень — поверхностный антиген CD19. B-клетки играют ключевую роль и в развитии аутоиммунных заболеваний, поэтому анти-CD19-CAR-T-терапию уже испытывают при некоторых из них (в частности, системной красной волчанке, системной склеродермии, идиопатической воспалительной миопатии), пилотные эксперименты проведены также при аутоиммунной полинейропатии и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.
Ши Цзюнь (Jun Shi) из Китайской академии медицинских наук с коллегами и компаниями Juventas Cell Therapy и Shanghai YaKe Biotechnology решили оценить эффективность анти-CD19-CAR-T-терапии при аутоиммунной гемолитической анемии — тяжелом заболевании, связанном с выработкой аутоантител к эритроцитам (а иногда и к тромбоцитам — это состояние известно как синдром Фишера — Эванса). Они назначили ее 11 пациентам с первичной аутоиммунной гемолитической анемией (с тепловыми или холодовыми антителами) или синдромом Фишера — Эванса, устойчивыми как минимум к трем линиям проведенной терапии, и выраженной анемией (гемоглобин ниже 100 грамм на литр).
Пять из них по программе раннего доступа из гуманных соображений получили инфузию аутологичных CAR-T, изготовленных в Пекинской больнице GoBroad, в дозе миллион клеток на килограмм массы тела. Остальные шесть в рамках открытых нерандомизированных испытаний первой фазы получили препарат аутологичных CAR-T инатикабтаген аутолейцел производства Juventas Cell Therapy в дозе 500 тысяч или миллион клеток на килограмм массы тела.
Продолжительность наблюдения после инфузии составила от 7,3 до 21,9 (медианно 12,2) месяца. Полный ответ, состоящий в устранении клинических симптомов и анемии, нормализации маркеров гемолиза, а при заболевании с холодовыми антителами также отсутствии клональных В-лимфоцитов и иммуноглобулина М, был достигнут у всех участников за период от 21 до 153 (медианно 45) дней. Продолжительность ремиссии без лекарственной терапии на момент анализа данных составила от 6,8 до 21 (медианно 11,5) месяца. У двух пациентов через 7,3 и 8,5 месяца произошел рецидив заболевания. Нормализация уровня гемоглобина происходила в течение двух месяцев после инфузии, что сопровождалось нормализацией маркеров гемолиза и компонент системы комплемента, а также значительным улучшением качества жизни.
Из типичных побочных эффектов CAR-T-терапии синдром выброса цитокинов 1–2 степени тяжести развился у девяти пациентов, синдром нейротоксичности ICANS первой степени — у одного, и связанная с эффекторными клетками гематотоксичность третьей степени — также у одного пациента, все они были быстро и успешно купированы. У семи пациентов суммарно произошли 15 инфекционных заболеваний, ни одно из них не достигло четвертой степени тяжести.
Чтобы проследить динамику клеточных экосистем, исследователи выполнили секвенирование транскриптомов и мультиомный анализ одиночных мононуклеарных клеток костного мозга и периферической крови у семи пациентов (включая двух с рецидивом заболевания) на исходном уровне и через три и шесть месяцев после инфузии. Они показали, что возобновление пула В-лимфоцитов после деплеции в результате терапии происходило пошагово с преобладанием наивных В-клеток и координированным ремоделированием популяций мононуклеаров с В-клеточными и Т-клеточными рецепторами. Анализ механизмов рецидива показал, что в формировании специфичных для него В-лимфоцитов участвовали взаимодействия HLA-DRB5+ B-клеток, CD4+ Т-клеток и долгоживущих плазматических клеток, экспрессирующих антиген созревания В-клеток (TNFRSF17).
Результаты ранних клинических испытаний показали, что анти-CD19-CAR-T-терапия может приводить к стойкой ремиссии аутоиммунной гемолитической анемии, включая синдром Эванса, при неэффективности множественных линий предыдущей терапии. Профиль безопасности при этом характерен для назначения аутологичных CAR-T-клеток без побочных эффектов высокой степени тяжести. Уточнить эффективность и безопасность подобной терапии предстоит в следующих фазах клинических испытаний.
Ранее китайским и бельгийским исследователям удалось получить CAR-T-лимфоциты непосредственно в организме четырех пациентов. Их американские коллеги успешно провели пилотные испытания CAR-NK-клеток, полученных из донорских плюрипотентных, которые демонстрировали сопоставимую с CAR-T эффективность при значительно меньшей токсичности. В свою очередь, британские исследователи отчитались об успехе первой фазы испытаний CAR-T-клеток с отредактированными азотистыми основаниями при остром Т-лимфобластном лейкозе.