Такой эффект производят статины, антипсихотики, антидепрессанты и бета-блокаторы
Американские исследователи проанализировали данные более шести миллионов пар матерей с детьми и обнаружили, что прием во время беременности распространенных препаратов, на какой-либо стадии ингибирующих синтез стеринов, связан со значительно повышенным риском расстройств аутистического спектра у детей. Статья опубликована в журнале Molecular Psychiatry.
Стерины (стеролы), в частности холестерин и его производные играют критическую роль во время внутриутробного развития. Человеческий плод сначала получает их от матери, но уже около 19–20 недели гестации у него в мозге — наиболее богатом холестерином органе — начинается собственный биосинтез этого соединения. Дефекты генов, отвечающих за этот процесс, приводят к врожденным аномалиям развития и интеллектуальным нарушениям, таким как синдром Смита — Лемли — Опитца, латостеролоз и десмостеролоз. При этом многие распространенные лекарственные средства, в том числе назначаемые беременным, могут ингибировать различные этапы биосинтеза холестерина. Первыми из них, для которых была заподозрена связь с замедлением развития и поведенческими аномалиями, были арипипразол и тразодон, затем путем моделирования in vitro и in vivo были установлены и другие препараты, однако их клиническое значение остается малоизученным.
Карой Мирнич (Karoly Mirnics) и его коллеги по Университету Небраски проанализировали данные почти 6,14 миллиона детей, родившихся с 2014 по 2023 год, и их матерей из американской базы данных электронных медицинских карт Epic Cosmos. Наблюдение продолжали до конца 2025 года, все дети прошли как минимум один медосмотр в возрасте 18 и более месяцев. В медкартах матерей идентифицировали назначения во время беременности 15 препаратов, ингибирующих биосинтез стеринов. Статины аторвастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который обеспечивает первый этап биосинтеза. Антипсихотики арипипразол, галоперидол и карипразин, антидепрессанты бупропион, тразодон, сертралин и флуоксетин, анксиолитик буспирон и бета-адреноблокаторы метопролол, небиволол и пропранолол ингибируют заключительные (после ланостерола) этапы биосинтеза.
Связь назначений этих препаратов матери с риском развития расстройств аутистического спектра у детей оценивали с помощью коксовских моделей пропорциональных рисков. В качестве препаратов сравнения использовали назначение типичных при беременности средств, не влияющих на метаболизм стеринов: антагонистов гистаминовых H1-рецепторов дифенгидрамина и H2-рецепторов фамотидина, слабительных докузата натрия и полиэтиленгликоля 3350, сульфата железа для коррекции железодефицита и противорвотного ондансетрона. Поправки вводили на такие материнские сопутствующие факторы как возраст, сахарный диабет, преэклампсия и эклампсия, этническая принадлежность, год рождения, проживание в сельской местности, индекс социальной уязвимости, употребление табака и алкоголя и индекс массы тела.
Частота назначений ингибиторов биосинтеза стеринов беременным возросла с 4,6 процента в 2014 до 16,8 процента в 2023 году. За время наблюдений диагноз расстройств аутистического спектра получили почти 235 тысяч (3,8 процента) детей, более чем 35 тысячам (15,0 процента) их матерей прописывали как минимум один ингибитор биосинтеза стеринов во время беременности. Назначение хотя бы одного такого препарата было связано со значительным повышением риска расстройств аутистического спектра у ребенка (скорректированное отношение рисков 1,47), он возрастал в 1,33 раза с каждым дополнительным препаратом, достигая 2,33-кратного повышения при назначении четырех и более препаратов. Наиболее сильная связь с риском была у карипразина (скорректированное отношение рисков 2,59) и арипипразола (2,18).
Полученные результаты указывают на негативные эффекты приема препаратов, ингибирующих биосинтез стеринов, во время беременности. Для их снижения авторы работы рекомендуют несколько мер. Во-первых, создание актуального каталога имеющихся препаратов с такими побочными эффектами и тестирование новых препаратов на подобные эффекты. Во-Вторых, информирование медработников и матерей о рисках, связанных с такими препаратами, и обсуждение более безопасных альтернатив, если отмена лечения нецелесообразна. В-третьих, проведение дополнительных исследований ингибирования биосинтеза стеринов при наличии гомозиготных патогенных вариантов генов этого биосинтеза и ограничение назначений нескольких ингибиторов биосинтеза стеринов во время беременности.
Проведенные ранее исследования показали, что риск развития расстройств аутистического спектра у детей повышается при приеме беременными противосудорожных препаратов, особенно вальпроевой кислоты, но не парацетамола, что риск психических расстройств повышается при приеме глюкокортикоидов, но не лекарств от синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Кроме того, что прием антидепрессантов может снижать объем серого вещества у ребенка, что прием бензодиазепинов связан с повышенным риском выкидыша, а противодиабетические препараты, доконтактная профилактика ВИЧ-инфекции и токолитики не связаны с ростом рисков для ребенка.