Результаты получены во вводной фазе клинических испытаний
Американские исследователи провели пилотные клинические испытания и выяснили, что добавление аналога витамина D парикальцитола к химиотерапии метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы уменьшает количество активированных фибробластов в опухоли и ремоделирует ее фиброзную строму, что повышает инфильтрацию эффекторными Т-лимфоцитами и улучшает ответ на химиотерапию. Статья опубликована в журнале Nature Cancer.
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы представляет собой крайне сложное для лечения злокачественное новообразование. Метастатическая форма требует назначения нескольких химиотерапевтических препаратов, но даже с ними медианная выживаемость при ней не достигает 12 месяцев. Предположительно, это связано с микроокружением опухоли, которое характеризуется плотным внеклеточным матриксом, населенным фибробластами (при переходе опухоли в инвазивную стадию они активируются, способствуя ее росту), макрофагами и гранулоцитами при небольшом количестве Т-лимфоцитов. В доклинических экспериментах активацию фибробластов в опухоли удавалось снизить агонистами рецепторов витамина D (VDR), что повышало выживаемость при проведении химиотерапии.
Брайан Уолпин (Brian Wolpin) из Института рака Даны — Фарбера и его коллеги из Гарвардской медицинской школы провели рандомизированные испытания вводной фазы, чтобы оценить безопасность и фармакодинамику добавления к химиотерапии протоковой аденокарциномы синтетического селективного агониста VDR парикальцитола (19-нор-1,25-дигидроксиэргокальциферола). Этот препарат применяют для терапии вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической почечной недостаточности. В испытаниях приняли участие 36 взрослых пациентов (медианный возраст 65,2–67,6 года; 20 мужчин; 34 получили предназначенное лечение) с метастатической протоковой аденокарциномой. 10 из них получили химиотерапию гемцитабином с альбуминсвязанным паклитакселом и парикальцитол внутривенно, 12 — химиотерапию и парикальцитол перорально, еще 12 — химиотерапию и плацебо. До и в процессе лечения им выполняли биопсии опухолей и метастазов.
У пяти участников из группы химиотерапии и перорального парикальцитола развилась умеренная или тяжелая гиперкальциемия, потребовавшая снижения дозы препарата, в других группах таких осложнений не было. Также при пероральном приеме наблюдались флуктуации уровней паратиреоидного гормона. В остальном безопасность лечения была удовлетворительной. Экспрессия VDR была наибольшей в опухолевых клетках, за которыми следовали иммунные и стромальные, она была выше в метастазах в брюшину и сальник, чем в печень и легкие. После 4–6 недель терапии парикальцитолом она несколько увеличивалась, но этот рост не достигал статистической значимости (p = 0,09).
Анализ экспрессии маркеров активации фибробластов альфа-актина гладких мышц (αSMA) и белка активации фибробластов (FAP) показал, что после терапии парикальцитолом доля αSMA+ фибробластов существенно снижается (p < 0,001), а после назначения плацебо — повышается (p = 0,04). Схожая закономерность прослеживалась и в отношении FAP+ фибробластов, но с меньшим постоянством. Плотность фибробластов при этом значимо не менялась. Анализ дифференциальной экспрессии генов подтвердил, что при приеме активного препарата активация фибробластов сменяется покоящимся состоянием. Также на фоне лечения парикальцитолом существенно повышалась инфильтрация опухоли иммунными клетками в целом, Т-лимфоцитами в целом и цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами в частности, в то время как при химиотерапии с плацебо она снижалась (p < 0,001). При этом при активной терапии повышалась вероятность колокализации CD8+ Т-лимфоцитов с клетками опухоли.
Хотя испытания не предназначались для проверки эффективности, исследователи провели ее предварительную оценку. В основных группах частичный ответ на химиотерапию был получен значительно чаще, чем в контрольной (42 против 9 процентов), частота годичной выживаемости без прогрессирования была выше (пять пациентов против ни одного). Плотность опухолевых клеток в биоптатах снижалась во всех группах, но при приеме парикальцитола это снижение было более выраженным. При этом уровень ответа на химиотерапию с парикальцитолом оказался существенно выше у пациентов с большей экспрессией VDR на исходном уровне.
Результаты пилотных испытаний указывают на то, что добавление селективных агонистов VDR к химиотерапии достаточно безопасно и может повышать ее эффективность за счет оптимальной модуляции микроокружения опухоли. Биомаркером потенциального ответа на подобную терапию может служить уровень экспрессии VDR в опухоли и ее метастазах до начала лечения.
Ранее американские и израильские исследователи обнаружили, что обитающие в аденокарциноме поджелудочной железы бактерии могут расщеплять гемцитабин, снижая эффективность химиотерапии, но это можно предотвратить одновременным назначением антибиотика.