Модель на их основе помогает связать старение с активностью отдельных генов и метаболических путей
Ученые из Гарварда проанализировали 11 тысяч транскриптомов разных тканей приматов и грызунов и нашли универсальные для них молекулярные маркеры старения. Модель на их основе, опубликованная в журнале Nature, позволяет аккуратно предсказывать хронологический возраст и ожидаемую смертность, а также интерпретировать эти оценки через активность отдельных генов и метаболических путей.
Старение — сложный процесс, и даже сами исследователи не всегда сходятся в его определении и базовых критериях. Чтобы это обойти, они используют вместо общих формулировок конкретные признаки вроде хронологического возраста или груза хронических болезней, а также используют ассоциированные со старением молекулярные маркеры. Самый известный пример таких маркеров — эпигенетические часы на основе метилирования ДНК. Но существуют и альтернативные молекулярные часы, например транскриптомные: они оценивают, как с возрастом меняется активность генов. Интерпретация таких часов проще, чем часов на основе метилирования ДНК. В 2019 году лаборатория Вадима Гладышева в Гарвардском университете уже использовала этот подход в мышиных моделях старения и выделила транскриптомные подписи вмешательств, связанных с продлением жизни. Позже, добавив данные по другим млекопитающим, исследователи сформировали список универсальных и видоспецифичных генных подписей, связанных с долгожительством.
Александр Тышковский (Alexander Tyshkovskiy) и его коллеги из той же лаборатории провели анализ 11 тысяч транскриптомов разных тканей мышей, крыс, макак и людей для того, чтобы уточнить полученные ранее данные и построить на их основе модель, которая бы могла предсказывать хронологический возраст, ожидаемую смертность и эффекты вмешательств, влияющих на продолжительность жизни.
Ключевым новым экспериментальным набором данных послужили 182 мышиных транскриптома. В него вошли транскриптомы печени 170 старых мышей, подвергшихся 20 разным фармакологическим вмешательствам и диетическим ограничениям, влияющим на старение, а также 12 молодых контролей. Объединение их с другими доступными данными по разным тканям мышей и крыс позволило сделать вывод, что, несмотря на огромные различия в активности генов между разными тканями, возрастные изменения в них имеют сходную маркировку. Среди генов, активность которых связана с долголетием, оказались гены fmo3 и nmrk1, тогда как канонический регулятор долголетия lgf1 и ген ddost имели негативную корреляцию. На основе этих данных авторы построили модель, которая смогла с большой точностью предсказывать хронологический возраст (median R2 = 0,92; median r = 0,96).
Добавив доступные данные по активности генов для разных тканей людей и макак, авторы сделали обобщенные транскриптомные часы для предсказания хронологического возраста и ожидаемой смертности, которые оказались сопоставимы по точности с классическими моделями на основе данных ДНК-метилирования. В тестах на человеческих когортах низкие оценки этих часов были связаны с хроническими заболеваниями и признаками ухудшения здоровья.
Сравнительный анализ между видами выявил консервативные признаки старения на уровне генов и сигнальных путей. К генам с устойчиво повышенной экспрессией у грызунов и приматов относятся GPNMB, VSIG4, CDKN1A и EDA2R, а к консервативным маркерам с пониженной экспрессией — NREP, COL1A1 и COL3A1. Дополнительно авторы проверили часть этих маркеров на белковом уровне: в данных UK Biobank белки GPNMB, CDKN1A и LGALS3 были также связаны со смертностью, а заодно и множественными хроническими заболеваниями.
Анализ коактивности генов позволил выделить модули связанных со старением генов, обладающих согласованной активностью. Среди них были группы, связанные с воспалением, иммунным ответом и организацией внеклеточного матрикса. Часы, построенные на основе отдельных модулей, позволяют не только предсказывать продолжительность жизни, но и дать этим предсказаниям биологическую интерпретацию, оценить вклад отдельных компонент, из которых складывается старение. Например, иммунные и воспалительные модули оказались чувствительны к наличию хронических заболеваний, а метаболические модули — к низкокалорийной диете.
Чтобы проверить работу модели, авторы сделали тесты с повреждением и, наоборот, омоложением тканей. Транскриптомные часы адекватно реагировали на изменения, например, фиксировали признаки старения после облучения и омоложения при репрограммировании.
В будущем эта модель может использоваться как инструмент для количественной оценки старения отдельных клеточных подсистем в разных тканях и у разных видов. Это позволит не просто измерять «молекулярный возраст», а понимать, какие именно модули — воспалительные, метаболические, митохондриальные или связанные с хроматином — сильнее всего связаны с повышенной смертностью.
При использовании активности генов в качестве биомаркера старения особенно важна разбивка по тканям и органам: экспрессия генов в них сильно различается. Кроме того, показано, что органы стареют с разной скоростью, и у отдельных людей признаки старения могут быть сильнее выражены в одних органах, чем в других.