Загадочный мистер Уитни

Даг Уитни, пожилой мужчина из США, — невезучий везунчик. Ему не повезло в генетической лотерее: он обладатель мутации в гене PSEN2, которую связывают с риском развития болезни Альцгеймера с ранним началом. По словам Дага, 10 из 13 братьев и сестер его матери теряли память и сознание в стремительном течении нейродегенеративного заболевания и умирали до 60 лет. Еще Дагу не слишком повезло с условиями труда: большую часть жизни он проработал в пекле машинного отделения кораблей, где температура достигала 50 градусов цельсия. Впрочем, сочетания двух невезений хватило, чтобы нейтрализовать друг друга: Дагу Уитни уже далеко за 70, а симптомы болезни Альцгеймера, на которые он был генетически обречен, так и не появились. На сегодняшний день он единственный носитель мутации PSEN2, которому удалось избежать заболевания. Как жара связана с экстраординарной устойчивостью к деменции? 

Белковые болезни

55 миллионов людей в мире страдают от деменций различного происхождения, при этом более половины случаев приходятся на болезнь Альцгеймера. Самое распространенное нейродегенертивное заболевание относится к группе протеинопатий, то есть заболеваний, связанных с нарушением белков. При болезни Альцгеймера главными белковыми виновниками считают бета-амилоид и тау-белок (Хотя к амилоидной гипотезе есть много вопросов, подробнее про это мы писали в тексте «Суррогат надежды»). В большинстве случаев нарушение трехмерной структуры белка приводит к тому, что его молекулы начинают слипаться друг с другом, образуя клубки, бляшки и иные скопления.

Как именно аномальные белки или их скопления приводят к гибели нейронов и нарушению умственных способностей — до конца не ясно. За последние десятилетия среди возможных причин нейродегенерации при болезни Альцгеймера называли нарушение синаптической передачи, нейровоспаление и нарушение в работе митохондрий. Так, скопления аномальных белков часто располагаются вблизи синапсов, что может вызывать нарушение в передаче сигнала от нейрона к нейрону или вовсе потерю синапсов. Бета-амилоид также может накапливаться в митохондриях, что провоцирует нарушение их работы и дефицит энергии. При этом нейроны крайне зависимы от митохондрий и катастрофически чувствительны к сбоям в их работе: отклонение от нормы приводит к выработке активных форм кислорода, окислительному стрессу и гибели клеток. Наконец, скопления, тяжи и белковые бляшки притягивают к себе иммунные клетки нервной системы — микроглию. Изначально активация микроглии скорее носит защитный характер, в частности, помогает «переварить» фагоцитозом неправильные белки. Но когда воспаление становится хроническим, оно лишь усугубляет течение болезни — например, воспалительные цитокины начинают повреждать нейроны. Скорее всего эти три фактора — нарушение синаптической передачи, митохондриальная дисфункция и воспаление — действуют сообща и постепенно губят нейроны.

Болезнь зарождается в гиппокампе, затем расползается по всей лобно-височной коре, захватывает стриатум и таламус. По мере того, как протеинопатия окутывает мозг тяжами и засеивает амилоидными бляшками, усугубляются и симптомы болезни: незначительные проблемы с памятью и трудности с подбором слов сменяются дезориентацией и спутанностью сознания, а затем — полной утратой способности общаться и заботиться о себе. При болезни Альцгеймера с ранним началом первые симптомы появляются после 40 лет, а затем стремительно прогрессируют. Такая незавидная участь поджидала Дага Уитни.

Но ему исполнилось 40, 50, 60 лет, а болезнь все не давала о себе знать. В 62 года измученный саспенсом Даг прошел генетическое тестирование: может, мутации PSEN2 у него попросту нет? Но мутация была на месте, а мистер Уитни тем временем привлек к себе пристальное внимание ученых.

Задать жару

За несколько лет исследований они обнаружили, что у Дага Уитни не только напрочь отсутствуют серьезные нарушения умственных способностей, но и менее выражены характерные для болезни Альцгеймера белковые аномалии.

По данным визуализации мозга, скопления тау-белка удалось обнаружить лишь в небольшой области. По сравнению с тау-белком, неправильно свернутого бета-амилоида было полно. Однако его наличие — куда менее точный параметр для того, чтобы предсказать, когда у человека нарушение умственных способностей: амилойдных бляшек может быть много, а симптомов и нейродегенерации не будет вовсе; или наоборот, амилоида нет, а симптомы — .

Еще немного покопавшись в таинственной истории мистера Уитни, ученые обнаружили в его спинномозговой жидкости повышенный уровень белков теплового шока. В этом, впрочем, нет ничего удивительного: с 18 лет Даг регулярно подвергался перегреву в машинных отделениях кораблей. А тепловое воздействие, как следует из прозрачного названия белков, — один из главных сигналов, запускающих их экспрессию.

Даг Уитни, попавший в поле зрения ученых в 2020-х годах, отчасти повторил историю мушки-дрозофилы, которая попалась на глаза итальянскому генетику Ферручио Ритосса в 1960-х. Ритосса заметил, что если полчаса погреть личинку мушки при , в слюнных железах на 2L хромосоме появятся характерные вздутия. Из этого он сделал вывод, что если задать мушке жару, белки, закодированные в генах этого участка хромосомы, начинают активно синтезироваться. Поэтому чуть позже их назвали «белки теплового шока».

В 1980-е годы стало понятно, что белки теплового шока работают , то есть их основная функция — восстановление нормальной структуры других белков и разрушение белковых комплексов. Поэтому активация синтеза шаперонов при тепловом воздействии — закономерный ответ клетки. Повышение температуры повреждает белки, приводит к их денатурации и изменению нормальной . А чтобы уложить белки обратно в правильные клубки, нужны шапероны, которые клетка и начинает усиленно синтезировать, если ее перегреть. 

Из наблюдений о том, что центральное звено — накопление аномальных белков; а центральный компонент защиты от неправильно уложенных белков — белки теплового шока, рождается простая формула: добавьте тепла и болезнь Альцгеймера отступит.

Тепловая панацея

О том, что жара может стать защитой от нейродегенеративных заболеваний, отчасти свидетельствуют эпидемиологические данные. Баллабгарх, крайне жаркий сельский район на севере Индии, имеет один из самых низких показателей распространенности болезни Альцгеймера. Схожий низкий уровень зарегистрирован у коренных жителей жаркой боливийской Амазонии — цимане и мосетен. У риск развития болезни Альцгеймера на 65 процентов ниже, чем у редких посетителей. В экспериментах с имитацией болезни Альцгеймера на трансгенных мышах сауна-подобное воздействие также снижало выраженность тау-белковой патологии.

Случай Дага Уитни, который часть жизни регулярно находился в перегретом помещении, тоже, кажется, подтверждает что систематический тепловой шок снижает риски развития нейродегенерации. Впрочем, часть данных говорит об обратном: экстремальная жара увеличивает риски развития деменции в течение 1-3 лет после воздействия, а из-за изменения климата увеличивает число госпитализаций и смертности не только от сердечно-сосудистых, но от нейродегенеративных заболеваний.

Получается, чтобы снизить риски развития болезни Альцгеймера, нужно жить в боливийской Амазонии, почти каждый день посещать сауну или работать в машинном отделении корабля? В теории — не обязательно. Надо лишь проскочить стадию с хроническим тепловым шоком и сразу добраться до белков теплового шока.

Шапероны часто называют потенциальными кандидатами в лекарства от нейродегенеративных заболеваний. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера содержание белков теплового шока, как правило, повышено. Вероятно, это указывает на то, что шапероны во время болезни пытаются бороться с аномально свернутыми белками: например, участвуют в рефолдинге, расщеплении и разрушении агрегатов тау-белка. Схожим образом шапероны ведут себя при других протеинопатиях: болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, боковом амиотрофическом склерозе. Поэтому если , то в теории это могло бы замедлить развитие нейродегенерации. Так, увеличение содержания белка теплового шока Hsp70 в моделях на грызунах и мушках-дрозофилах уменьшало гибель нейронов при ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе. Хотя в исследованиях на животных данные выглядят многообещающими, до клинических испытаний добрался лишь один шаперон — Grp78. Правда, его синтетический аналог IRL201805 вводят внутривенно для лечения ревматоидного артрита, а не нейродегенеративных заболеваний. 

Отчего же то, что кажется панацеей от неизлечимых нейродегенеративных заболеваний, держат в лабораторных застенках?

Перегретые ожидания

Болезнь Альцгеймера, как и большинство других нейродегенеративных заболеваний, — это хронический недуг, который требует постоянного лечения, точно так же как сахарный диабет требует постоянного введения инсулина. Любая длительная терапия должна соответствовать самым жестким требованиям безопасности. А шапероны, если вводить их постоянно, могут оказаться вовсе не так безобидны.

Белки теплового шока синтезируются в больших количествах при раковых заболеваниях и тесно связаны с их прогрессированием и устойчивости к химиотерапии. Дело в том, что опухолевая ткань перманентно находится в состоянии стресса: клетки бесконечно и стремительно делятся, белки внутри клеток синтезируются в огромных количествах и не успевают принять правильную конформацию, опухолевой ткани не хватает энергии, нутриентов и кислорода. Поэтому раковые клетки в большей степени зависят от белков теплового шока, чем нормальные. И именно поэтому подавление шаперонов рассматривают как способ лечения онкологических заболеваний. Если же врачи, напротив, планируют каким-то образом повысить содержание белков теплового шока на длительный период, придется убедиться, что в довесок к лечению болезни Альцгеймера или иной нейродегенерации в организме пациента не запустится  раковая трансформация или не усугубится уже существующая онкология.

Второе потенциальное ограничение заключается в том, что совершенно неясно, в какой момент начинать лечение шаперонами. Накопление бета-амилоида и появление нейрофибрилярных клубков из тау-белка происходит задолго до появления симптомов, по которым с . В этот момент лечение белками теплового шока может быть уже неэффективно. Профилактическое лечение, до появления симптомов и постановки диагноза, разумно начинать в случаях, когда есть генетическая предрасположенность, как у Дага Уитни. Наследуемость болезни Альцгеймера довольно высокая — от 60 до 80 процентов, но для других нейродегенеративных заболеваний цифры зачастую скромнее: так, наследственные формы болезни Паркинсона занимают лишь 10-15 процентов от всех случаев. К тому же профилактическое введение белков теплового шока натыкается на дилемму: стоит ли лечить предрасположенность, если это может спровоцировать онкологию?

Возможно, для терапии предпочтительнее все же использовать не белки, а просто тепловой шок, тем более что регулярный контролируемый перегрев, например в сауне и бане, вероятно, защищает не только от нейродегенерации, но и является профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, пока нет единых протоколов тепловой терапии и результатов масштабных и длительных исследований ее эффективности, случай Дага Уитни — это скорее счастливое стечение обстоятельств, чем что-то, что в ближайшее время войдет в клиническую практику.