CAR-NK-терапия из донорских стволовых клеток успешно прошла первые испытания

Американские исследователи сообщили об успехе первых клинических испытаний готового препарата NK-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором, полученных из донорских индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Препарат продемонстрировал относительно низкую токсичность и, предварительно, адекватную эффективность при лечении В-клеточной лимфомы. Кроме того, была подобрана оптимальная дозировка для использования в следующей фазе испытаний. Отчет о работе опубликован в журнале The Lancet.

В настоящее время для лечения В-клеточных онкозаболеваний (лейкозы, лимфомы и множественная миелома) одобрены и коммерчески используются препараты Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-T-лимфоцитов; подробно об этой технологии можно почитать в материале «Химера против рака»). Пять из них нацелены на универсальный рецептор В-лимфоцитов CD19, два — на рецептор фактора некроза опухоли BCMA, отвечающий за конечную стадию созревания этих клеток. Все эти препараты подразумевают выделение аутологичных Т-лимфоцитов из крови пациента, трансфекцию их трансгеном CAR в лаборатории, размножение и введение обратно в организм. Подготовка и проведение такого лечения может занимать несколько месяцев. У большинства пациентов при такой терапии развиваются типичные для нее осложнения: синдром выброса цитокинов и/или нейротоксический синдром ICAN разной степени тяжести.

В доклинических экспериментах использование NK-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-NK-лимфоцитов) демонстрировало гораздо меньшую токсичность и потенциально более высокую эффективность по сравнению с CAR-T-лимфоцитами. В силу этого компания Fate Therapeutics разработала экспериментальный препарат CAR-NK-клеток FT596, которые содержат три трансгена: анти-CD19 CAR; высокоаффинного нерасщепляемого CD16 (рецептора к антителам, активирующего NK-лимфоциты) и гибридного гена интерлейкина-15 и рецептора к нему, который усиливает активацию и пролиферацию T- и NK-клеток, повышая противоопухолевую активность.

В качестве исходного материала выбрали не аутологичные клетки пациента, а NK-лимфоциты, полученные из донорских индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Это позволяет стандартизовать и удешевить производство и предоставлять готовый препарат, избавляя пациентов от времени ожидания (которое может оказаться критичным) и возможности неуспешного изготовления аутологичных CAR-лимфоцитов (она существует).

Армин Гхобади (Armin Ghobadi) из Университета Вашингтона в Сент-Луисе с коллегами провел первые клинические испытания, призванные в первую очередь установить безопасность и переносимость FT596 и определить рекомендованную дозу, а также дать предварительную оценку эффективности и уточнить фармакокинетику препарата. В них с марта 2020 по январь 2023 года приняли участие 86 пациентов (26 процентов — женщины) с рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомой в девяти клинических центрах США. До включения они получили 1–11 (медианно 4) линии химиотерапии, 38 процентов из них также получали CAR-T-терапию.

Участникам назначали подготовительную химиотерапию циклофосфамидом и флударабином внутривенно с минус пятого по минус первый день, 68 из них в минус четвертый день также ввели внутривенно противоопухолевое моноклональное антитело ритуксимаб. С первого дня им назначали нарастающие дозы FT596 начиная с 3 × 10⁷ жизнеспособных клеток по принципу 3 + 3. Наблюдение за возможными ограничивающими дозировку нежелательными явлениями продолжали до 28 дня, после чего пациенты могли получить дополнительные дозы терапии; новым участникам лечение начинали со схем, которые уже оказались переносимыми.

Максимально переносимая доза в испытаниях достигнута не была. Дозу для второй фазы испытаний предварительно оценили в 1,8 × 10⁹ клеток, три дозы на цикл терапии. Синдром выброса цитокинов выброса цитокинов развился у одного участника (шесть процентов) без ритуксимаба и девяти (13 процентов) — с ним. Нейротоксичности не наблюдалось. По меньшей мере частичный ответ на терапию был зарегистрирован у всех участников, в том числе у 85 процентов — полный, который длился в среднем около 17 месяцев. Из 20 пациентов, до этого получавших CAR-T-терапию, 45 процентов ответили на FT596 с ритуксимабом, 30 процентов достигли полной ремиссии.

Пилотные испытания показали, что CAR-NK-терапия рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомы не уступает по эффективности CAR-T-терапии при значительно меньшей токсичности, и подтвердили действенность ИПСК-платформы для получения генно-инженерных противораковых клеток.

Ранее были представлены результаты постмаркетинговых испытаний препарата анти-BCMA CAR-T-лимфоцитов цилтакабтагена аутолейцела (цилта-цела) при множественной миеломе — его эффективность в реальной практике соответствовала результатам предварительных клинических испытаний.