Мутации интегрина помешали иммунитету справиться с плоскими бородавками

У пациентов с хроническими плоскими бородавками обнаружили редкие мутации, приводящие к поломке интегрина LFA-1, и экспериментально подтвердили их влияние на клетки иммунной системы. Ученые показали, что мутации мешают Т-клеткам памяти проникать в кожу и контролировать размножение папилломавирусов. Работа опубликована в журнале Nature Immunology.

Известно более 200 штаммов вируса папилломы человека. За исключением ряда опасных онкогенных вариантов, большинство считается относительно безобидными. Обычно иммунная система обычно справляется с инфекцией самостоятельно в течение нескольких лет после заражения, но иногда этот механизм дает сбой. При верруциформной эпидермодисплазии этот контроль нарушается: у пациентов пожизненно сохраняются множественные плоские бородавки, вызванные неконтролируемым размножением обычно безвредных вирусов. Это грозит не только эстетическими дефектами, но и ростом шансов получить немеланомный рак кожи или карциному клеток Меркеля. Ранее было показано, что примерно в половине случаев заболевание связано с мутациями в генах TMC6, TMC8 и CIB1, но причины остальных случаев оставались неясными.

Международная группа исследователей во главе с Ахмадом Ятимом (Ahmad Yatim) из Университета Рокфеллера обнаружила, что в других случаях заболевание может быть связано с мутациями гена ITGAL. У четырех из сорока пациентов с неясной этиологией эпидермодисплазии нашлась редкая поломка обеих копий этого гена, полностью отсутствующая в контрольных группах пациентов без заболевания.

Ученым удалось продемонстрировать всю цепочку событий, которая ведет от поломки гена до неспособности противостоять папилломавирусам. Ген ITGAL кодирует одну из двух частей интегрина LFA-1, — рецептора на поверхности лейкоцитов. Исследователи показали, что поломка не дает им собраться вместе, и в итоге конечный продукт не попадает на мембрану клетки.

В норме этот интегрин должен взаимодействовать с рецепторами на клетках кожи, способствуя миграции лейкоцитов в ткань к месту воспаления, вызванного, например, вирусом папилломы. Всего у лейкоцитов есть пять интегринов, которые могут в этом участвовать, и в большинстве проверенных исследователями клеточных популяций поломка LFA-1 компенсировалась работой других интегринов и не вызывала последствий. Исключение составила небольшая группа кожеспецифичных эффекторных клеток памяти, которые при миграции в ткань полагались исключительно на активность LFA-1. По результатам биопсии оказалось, что их количество в коже пациентов сильно меньше контрольного, а в крови их концентрация наоборот оказалась повышена.

На основании этого ученые сделали вывод о том, что поломка LFA-1 не позволяла им мигрировать в место обитания папилломавируса и уничтожить его, а вирус, в отсутствие сопротивления, получил возможность бесконтрольно размножиться.

В отличие от патогенов, которые недавно встретились с человеком, папилломавирусы долго эволюционировали вместе с ним и успели притереться настолько, что провоцируют минимальный иммунный ответ. Это позволяет им оставаться незамеченными и успешно распространяться в популяции.