Центромерный белок помог раковым клеткам сохранить целостность теломер

Неожиданные контакты и обмен генетическим материалом между центромерами и теломерами зафиксированы в некоторых нейробластомах и ряде клеточных линий. Работа, опубликованная в журнале Nature, связывает такое взаимодействие со включением механизма альтернативного удлинения теломер. Появление в районе теломер участков типичной для центромер ДНК привлекает центромерные белки, которые помогают справиться с гиперактивностью систем починки ДНК в ходе митоза.

Теломеры и центромеры представляют собой наиболее заметные хромосомные ориентиры: первые обозначают физические концы хромосом, а вторые — участки, за которые хромосомы растаскиваются по дочерним клеткам при делении. ДНК обоих регионов почти не содержит генов и состоит из консервативных повторов, но эти повторы различаются и распознаются разными белками. В норме теломеры и центромеры выполняют разные функции и обычно пространственно разделены.

Рагини Бхаргава (Ragini Bhargava) из Питтсбургского университета вместе с коллегами обнаружила, что при включении альтернативного удлинения теломер эти два участка хромосом начинают контактировать. Альтернативное удлинение теломер (АУТ), при котором не используется классическая теломераза, работает в 5–10 процентах всех раковых опухолей, в частности, в трети всех агрессивных нейробластом. Во многих случаях АУТ связано с нарушением в работе белка ATRX, который помогает упаковывать теломерную ДНК. Выключив кодирующий его ген, можно смоделировать АУТ в лабораторных условиях.

При помощи микроскопии авторы показали, что контакты происходят в местах, где при АУТ обычно идет перестройка теломерной ДНК. Это навело их на мысль, что между центромерами и теломерами может происходить рекомбинация. Дальнейший анализ клеточных линий и скриниг раковых геномов пациентов с нейробластомами подтвердил, что, действительно, при АУТ рядом с теломерами появляются вставки типичных для центромер участков ДНК с повторами.

Оказалось, что такие вставки меняют свойства региона, приводя к накоплению там ключевого центромерного белка CENP-A, участвующего в растаскивании хромосом. Появлению CENP-A способствовало локальное снижение метилирования ДНК, характерное для клеток с нарушенной работой ATRX.

Обогащение CENP-A не превращало теломеры в полноценные центромеры и не заставляло хромосомы чаще расходиться неправильно, но при этом ограничивало уровень синтеза ДНК во время митоза. При АУТ клетки часто имеют поврежденные или недореплицированные теломеры, которые можно починить во время митоза. Но если процесс починки выходит из-под контроля, он может стать источником нестабильности. Таким образом, присутствие CENP-A в местах вставок при АУТ, по-видимому, работает как защитный ограничитель, помогая удерживать слишком активный ремонт ДНК под контролем и уберегая раковые клетки от нестабильности хромосом.

Во многих опухолях присутствуют бесцентромерные кольцевые ДНК, несущие дополнительные копии онкогенов. Они обладают про-опухолевым эффектом, но как им удается не потеряться при делении клеток, не имея собственных центромер, долгое время оставалось загадкой. Недавно ученые показали, что они для этого они цепляются за обычные хромосомы.