Нарушение фолдинга бета-амилоида назвали лучшим доклиническим биомаркером болезни Альцгеймера

Немецкие исследователи проанализировали долгосрочную эффективность биомаркеров развития болезни Альцгеймера в крови и обнаружили, что наивысшей предсказательной силой обладает нарушение фолдинга бета-амилоида, и она дополнительно повышается при его сочетании с другими биомаркерами. Статья опубликована в журнале EMBO Molecular Medicine.

Имеющиеся болезнь-модифицирующие препараты эффективны только при легких когнитивных нарушениях и ранней стадии болезни Альцгеймера, поэтому крайне важное значение имеет диагностика заболевания на ранних, желательно доклинических стадиях развития. Разработанные методы диагностики, такие как отношение фрагментов бета-амилоида 42/40 (Aβ42/40) в спинномозговой жидкости и ПЭТ/КТ отложений бета-амилоида в мозге инвазивны, технически сложны и дорогостоящи, в силу чего особый интерес представляет диагностика по анализу крови. В 2025 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило к применению первый такой анализ, основанный на определении в плазме крови отношения концентраций фосфорилированного тау-белка 217 (p-tau217) и бета-амилоида 1-42. Все перечисленные методы применяются только при наличии когнитивных нарушений и не обеспечивают доклиническую диагностику болезни Альцгеймера.

Герман Бреннер (Hermann Brenner) из Гейдельбергского университета и его коллеги проанализировали анализы крови и клинические данные 779 человек (52–57 процентов в зависимости от группы — женщины) из популяционной проспективной когорты ESTHER, которым на момент включения было более 61 года. В анализах крови, забранных на исходном уровне, исследователи проанализировали уровни p-tau217, легких цепей нейрофиламентов (NfL) и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и сопоставили их предсказательную силу с нарушением фолдинга бета-амилоида в анализе по подгруппам и ранее измеренным уровнем p-tau181. Наблюдение за участниками продолжалось от 9,7 до 16,7 (медианно 13,6) года.

За время наблюдения у 385 участников развилась какая-либо деменция, в том числе у 122 — болезнь Альцгеймера. Уровень p-tau217 на исходном уровне был значительно выше у пациентов с любой деменцией и особенно с болезнью Альцгеймера (p < 0,0001), причем эта связь была дозозависимой. Тем не менее эта связь была выраженной только в первые девять лет и слабее, чем с GFAP (отношения рисков на одно стандартное отклонение повышения в многопараметрической модели 1,58 против 1,95). Связей уровней p-tau217, GFAP и NfL с риском деменции от всех причин на поздних стадиях наблюдения (9–17 лет) не было, с риском болезни Альцгеймера она сохранялась только для p-tau217 и GFAP, но была значительно слабее, чем в первые девять лет.

Площадь под ROC-кривой для диагностики любой деменции у p-tau217 была 0,688 в первые девять лет и снижалась до 0,599 в последующие годы, что лучше, чем у p-tau181 (p < 0.0001). У GFAP и NfL этот показатель в первые девять лет достигал 0,743 и 0,733. Достаточной клинической точностью обычно считается уровень 0,8 и выше. Для диагностики болезни Альцгеймера площадь под ROC-кривой была выше для всех биомаркеров, но тоже значительно снижалась после девяти лет (для p-tau217 до 0,656). Для комбинации всех трех биомаркеров уровень составил 0,842 в первые девять лет и 0,703 в последующие годы.

Чтобы прямо сопоставить прогностическую эффективность p-tau217 и нарушения фолдинга бета-амилоида, авторы провели анализ в подгруппе участников, для которых имелись измерения обоих этих биомаркеров (55 с болезнью Альцгеймера и 180 без деменции). Их эффективность была сопоставимой в первые девять лет (площадь под ROC-кривой 0,734 и 0,752), но была значительно выше у нарушения фолдинга бета-амилоида на доклинической стадии (при развитии болезни Альцгеймера через 9–17 лет 0,847 против 0,586) и на протяжении всего периода наблюдений (0,794 и 0,670). Наилучшие результаты дала комбинация нарушения фолдинга бета-амилоида со всеми остальными биомаркерами (0,820 в первые девять лет, 0,924 в последующие годы и 0,858 за весь период наблюдения). Добавление в модель демографических и генетических факторов (пол, возраст, индекс массы тела и носительство APOE ε4) повышало эффективность диагностики в продромальной фазе (0,894 в первые девять лет), но мало затрагивало ее в последующие годы и за весь период наблюдения.

Таким образом, эффективность p-tau217, GFAP и NfL в диагностике деменции и особенно p-tau217 в диагностике болезни Альцгеймера была высокой, но лишь в первые годы наблюдений. Наилучшим доклиническим предиктором болезни Альцгеймера оказалось нарушение фолдинга бета-амилоида, особенно в комбинации со всеми остальными биомаркерами.

Ранее международная научная группа проанализировала анализы крови 462 человек и обнаружила, что самый высокий уровень p-tau217 наблюдается у новорожденных, особенно недоношенных — в среднем он почти втрое превышает показатель при болезни Альцгеймера, но снижается до уровня молодых взрослых в течение первого месяца жизни. Это может значить, что фосфорилирование тау-белка выполняет разные функции на разных этапах развития центральной нервной системы.