Кетодиета повысила эффективность CAR-T-терапии в доклинических испытаниях

Американские исследователи провели эксперименты на мышах и выяснили, что бета-гидроксимасляная кислота — один из основных метаболитов при кетогенной диете — может повышать противоопухолевую активность Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоцитов). Ретроспективный анализ плазмы крови пациентов подтвердил эти выводы. Отчет о работе представлен на ежегодном слете Американского гематологического общества 66th ASH Annual Meeting and Exposition. Ее результаты позволили инициировать клинические испытания.

К настоящему времени известны различные механизмы резистентности злокачественных новообразований к CAR-T-терапии (подробно об этой технологии можно почитать в материале «Химера против рака»), однако возможное влияние на нее факторов образа жизни, в том числе диеты, остается малоизученным. При этом некоторые пищевые метаболиты могут влиять на прогрессирование опухолей и функции иммунных клеток. Бета-гидроксимасляная кислота (бета-гидроксибутират, БОМК, BHB) — один из основных метаболитов при кетозе, который может развиваться, к примеру, при сахарном диабете или кетогенной диете. Нервные клетки и лимфоциты могут использовать его в качестве источника энергии в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК).

Исследователи под руководством Шань Лю (Shan Liu) из Пенсильванского университета имплантировали мышам линии Balb/c с ненарушенным иммунитетом ткань диффузной крупно-В-клеточной лимфомы (DLBCL) и кормили их одной из пяти репрезентативных диет: кетогенной, с высокими уровнями клетчатки, жира, белка или холестерина (западной), а также сбалансированной контрольной, совпадающей по количеству макро- и микронутриентов. После имплантации графта животным вводили анти-CD19 CAR-T-лимфоциты. Наилучшие контроль опухоли и выживаемость наблюдались при кетогенной диете; в крови у таких животных был предсказуемо повышен уровень БОМК. Исследователи предположили, что он может быть более эффективным источником энергии для CAR-T-клеток, чем глюкоза, что усиливает их эффекторные функции.

Чтобы проверить эту гипотезу, они пересадили под кожу иммунодефицитных мышей линии NSG ксенографты DLBCL в количестве 5×10⁶ CD19⁺ OCI-Ly18 клеток и ежедневно вводили им внутрижелудочно БОМК или плацебо. Через 11 дней им сделали внутривенную инфузию субоптимального количества (3×10⁶ клеток) анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов. При назначении БОМК наблюдался значительно лучший контроль опухоли (полный ответ был получен у шести из семи против одного из семи животных в контрольной группе), а также более высокие уровни эффекторных цитокинов в сыворотке и размножения CAR-T-клеток в периферической крови. Кроме того, предоставление БОМК ad libitum с питьевой водой улучшало контроль CAR-T-лимфоцитами ксенографтов рака поджелудочной железы (AsPC-1) и В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Nalm6).

Используя изотопные метки углеродом-13, авторы работы выяснили, что активированные антигеном CAR-T-клетки захватывают в ЦТК углерод БОМК предпочтительнее, чем глюкозы, и это усиливает потребление кислорода и окислительное фосфорилирование. Секвенирование доступного для транспозазы хроматина показало эпигенетическую активацию ключевых эффекторных генов и генов памяти (FOXO1, TCF7, GZMB) при назначении БОМК, вероятно за счет ацетилирования гистонов образующимся из нее ацетил-КоА — выключение гена BDH1, отвечающего за конвертацию БОМК в ацетил-КоА, снижало эффекты этого кетонового тела.

Чтобы понять, насколько эти эффекты могут воспроизводиться у людей, исследователи провели ретроспективный масс-спектрометрический анализ образцов плазмы, забранных на седьмой день после инфузии у 17 участников клинических испытаний, которые получали анти-CD19 CAR-T-лимфоциты по поводу крупно-В-клеточной лимфомы. Концентрация БОМК положительно коррелировала с размножением CAR-T-клеток (p = 0,0164). Продукты лейкафереза двух пациентов использовали для изготовления CAR-T-лимфоцитов ex vivo и выяснили, что добавление в культуру БОМК стимулирует их пролиферацию, примерно вчетверо увеличивая абсолютное количество клеток.

В сумме полученные данные указывают на то, что кетогенная диета и БОМК могут служить диетическим воздействием для усиления функций CAR-T-лимфоцитов путем стимуляции ЦТК и ацетилирования гистонов. Это дало повод инициировать первые клинические испытания БОМК при CAR-T-терапии рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомы.

Ранее было показано, что повысить активность CAR-T-лимфоцитов можно с помощью природной мутации Т-клеток, дополнительного рецептора, модифицированного цитокина, выключения регуляторного белка или Т-клеточного рецептора и другимиспособами. Также на эффективность лечения влияют стартовые свойства Т-лимфоцитов в терапевтическом инфузионном продукте.