Комбинация трех препаратов помогла обойти лекарственную устойчивость рака поджелудочной железы у мышей

Испанские исследователи подобрали комбинацию из трех препаратов, которая приводит к регрессии аденокарциномы поджелудочной железы у мышей и длительной ремиссии. Непосредственно эта комбинация не подходит для перехода к клиническим испытаниям, но сама стратегия может послужить основой для разработки новых лекарств. Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Проточная аденокарцинома поджелудочной железы — рак с одним из самых неблагоприятных прогнозов. Шансы прожить пять лет с таким диагнозом оцениваются в среднем меньше, чем один к десяти. Высокая смертность во многом связана с отсутствием эффективного таргетного лечения, способного надолго перевести пациента в ремиссию. Против онкогенных изоформ белка K-Ras — самых частых активаторов рака поджелудочной железы — до последнего времени не существовало целевого лекарства. К сожалению, новые препараты обладают высокой токсичностью или часто становятся неэффективными из-за появления лекарственной устойчивости.

Группа исследователей из Национального Центра Онкологических Исследований в Мадриде под руководством Мариано Барбасида (Mariano Barbacid) тоже столкнулась с проблемой устойчивости. Они попытались вылечить рак поджелудочной, выключив гены EGFR и RAF1, продукты которых соответственно регулируют и регулируются K-Ras. В 2019 году они опубликовали статью, в которой показали, что поломка этих генов полностью предотвращала развитие рака поджелудочной у части мышей с этим заболеванием.

В новой работе они уточнили, что такая терапия работает только на небольших опухолях, а все крупные (более 100 мм³) на нее не реагируют. Поиск источника резистентности привел их к гену STAT3, который активировался в ответ на поломку RAF1 и EGFR. Его блокировка при уже сломанных EGFR и RAF1 привела к снятию лекарственной устойчивости. В генетически модифицированных мышах, у которых можно было отключить все три гена, это приводило к полной и необратимой регрессии аденокарцином.

Генно-инженерные технологии выключения генов невозможно применять в клинике, поэтому ученые подобрали комбинацию лекарственных препаратов, которые бы ингибировали белки-продукты этих генов. Поскольку для продукта RAF1 пока нет эффективных ингибиторов, им пришлось воспользоваться ингибитором гена KRAS дараксонрасибом, — новым препаратом, проходящим третью стадию клинических испытаний. На роль блокатора продукта гена EGFR подошел препарат афатиниб, одобренный для лечения аденокарцином легких последних стадий. Именно его комбинация с дараксонрасибом способствовала активации STAT3 и появлению лекарственной устойчивости. Для подавления белка гена STAT3 исследователи выбрали разрушающий его химерный белок SD36. Комбинация оказалась успешной — она полностью уничтожала опухоли, вызванные подсадкой опухолевых клеточных линий (n = 9). В более сложных моделях рака, например при подсадке опухолевых тканей, полученных от пациентов (n = 9) или у генетически модифицированных мышей с поломкой KRAS, применение комбинации этих препаратов привело к значительной регрессии опухоли без рецидивов. При этом любые парные сочетания этих препаратов и лечение одним дараксонрасибом не мешали появлению лекарственной устойчивости.

Авторы отмечают, что комбинация из трех лекарств хорошо переносилась мышами, в отличие от других протестированных комбинаций. При этом они подчеркивают, что использовали высокие дозы афатиниба и дараксонрасиба, которые значительно превышают значения, тестировавшиеся в клинических испытаниях. Кроме того, SD36 не обладает оптимальными фармакокинетическими свойствами для клинических испытаний, а уже проверенные ингибиторы STAT3 оказались менее эффективны. Авторы надеются, что их результаты послужат основой для разработки схожих препаратов, которые будут лучше подходить для клинических испытаний.

Другой новый подход для лечения рака поджелудочной — персонализированные мРНК-вакцины. Недавние исследования показали, что они снижают риск рецидивов и увеличивают среднюю продолжительность жизни пациентов, но, к сожалению, действуют не на всех.