Праймированное редактирование ДНК снизило уровень аммиака в крови младенца

Исследователи из трех стран создали персонализированную терапию на основе метода праймированного редактирования ДНК для младенца с генетическим нарушением цикла мочевины, в результате которого в его организме накапливался аммиак. После лечения у ребенка снизилось содержание аммиака в крови, кроме этого, ему вполовину уменьшили дозу глицерола фенилбутирата, необходимого для поддерживающей терапии. Отчет опубликован в The New England Journal of Medicine.

Технология CRISPR уже давно вышла за рамки экспериментальных исследований, и сначала Великобритания, а затем и США разрешили использовать ее для лечения пациентов с серповидно-клеточной анемией, а также бета-талассемией. Кроме того, ее успешно использовали в клинических испытаниях для лечения наследственного ангионевротического отека, а также дегенерации сетчатки.

Во всех этих случаях лечение разработали для нескольких человек с одной патологией. Теперь ученые из Великобритании, Канады и США во главе с Кираном Мусунуру (Kiran Musunuru) из Университета Пенсильвании решили продвинуться еще на один шаг в лечении генетических патологий с помощью CRISPR — на ее основе и создан метод праймированного редактирования ДНК. Они разработали персонализированную терапию для маленького мальчика, который родился с очень редким заболеванием (один случай на миллион) из группы нарушений цикла мочевины.

Мальчик унаследовал по одной мутации от матери и отца, в результате его тело не могло производить нормальную форму фермента карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS1). Из-за этого в его крови нарастало содержание аммиака, накопление которого постепенно приводит к повреждению мозга. Мальчика поместили в лист ожидания донорской печени, но врачи опасались, что за время ожидания его состояние начнет ухудшаться и поэтому предложили семье экспериментальную терапию.

Разработка индивидуального лечения заняла шесть месяцев. Сначала ученые исследовали геном мальчика и выяснили, какая именно генетическая поломка у него случилась, а затем уже создали систему редактирования, которая несла гидовую РНК, нацеленную на мутантный вариант гена CPS1, полученный от отца. Сначала ученые убедились в безопасности технологии, проверив ее на мышах, а затем систему доставили в гепатоциты с помощью липидных наночастиц. Лечение повторили два раза — в 7 и в 8 месяцев ребенка.

В итоге после второй дозы средний уровень аммиака в крови мальчика уменьшился на 10 микромоль на литр по сравнению с уровнем до лечения. Ребенок теперь способен потреблять больше белка, и при этом ему вполовину уменьшили дозу глицерола фенилбутирата — лекарства, использующегося для предотвращения накопления аммиака в организме. Он прибавляет в весе (с 7,14 килограмма до лечения до 8,17 килограмма после второй дозы) и у него нет неврологических проявлений.

Конечно, болезнь мальчика далека от излечения, но врачи надеются, что в будущем он сможет получить дополнительные дозы разработанной терапии и состояние продолжит улучшаться.

Список заболеваний, для лечения которых пытаются применить технологию CRISPR-Cas постоянно расширяется. Недавно мы рассказывали, что с помощью нее японские ученые продемонстрировали возможность удаления лишней материнской хромосомы в культурах человеческих клеток с трисомией по 21 хромосоме, которая служит причиной синдрома Дауна.