Патологический ген снизил чувствительность нейронов к лептину и привел к перееданию

Китайские ученые провели секвенирование генов более двух тысяч людей с ожирением и выявили пять генов с избыточным количеством редких вариантов. Один из них — вариант гена TUB p.R364G — оказался ответственен за снижение чувствительности нейронов к лептину, что приводило в экспериментах к стойкому увеличению аппетита у мышей и, как следствие, ожирению. Результаты исследования опубликованы в Science Translational Medicine.

Люди по-разному подвержены ожирению даже в одинаковых условиях окружающей среды, что указывает на существенную роль генетических компонентов в клинической гетерогенности ожирения. На сегодняшний день верифицированы 14 генов, ответственных за моногенное ожирение человека. Однако идентификация ранее неизвестных патогенных генов имеет значение для понимания молекулярного механизма ожирения и разработки новых терапевтических стратегий.

Исследовательская группа под руководством Цзицю Вана (Jiqiu Wang) из Шанхайского университета Цзяотун провела всесторонний анализ ассоциаций всего экзома в когорте молодых китайцев с тяжелым ожирением (1230 пациентов, средний индекс массы тела 35,1) и контрольной группе, состоящей из 1427 худых людей (средний индекс массы тела 21). Несколько анализов и отборов выявили пять генов, которые демонстрировали устойчивую связь с ожирением: ген подсемейства ядерных рецепторов NR4A3, ген tubby-белка TUB, ген гистона HIST1H4D, ген экзорибонуклеазы DXO и ген белка, регулирующего длину теломер, TELO2. 

Среди пяти генов-кандидатов особый интерес представлял TUB, поскольку в ранних исследованиях его нарушения уже связывали с ожирением у человека, однако механизмы этой связи остаются неизученными. Все 25 кодирующих вариантов гена были идентифицированы в гетерозиготной форме. Дальнейший анализ показал, что вариантом, сильнее других нарушающих функцию гена и соответствующего белка, оказался p.R364G, который меняет сродство tubby-белка к мембране. Для дальнейших экспериментов ученые вывели линию мышей с вариантом TUB p.R363G, гомологичным человеческому p.R364A. 

У мышей с вариантом p.R363G наблюдался повышенный аппетит и ожирение, причем степень нарушения зависела от дозы аллели. Кроме того, эксперименты показали, что вариант TUB p.R363G притупляет подавление аппетита, связанное с действием лептина, что приводило к резистентности к лептину и перееданию. Молекулярный анализ показал, что снижение активности tubby-белка уменьшало ингибирующее воздействие лептина на активность AgRP-нейронов, ответственных за аппетит и пищевое поведение.  

Ученые пришли к выводу, что редкие варианты гена TUB предрасполагают к ожирению у людей в раннем возрасте из-за нарушения чувствительности AgRP-нейронах к лептину. Эти результаты показывают, что перспективной концепцией терапии ожирения может стать повышение чувствительности к лептину, что нормализует аппетит и позволит избегать переедания. 

Ранее мы рассказывали, что ожирение значительно повышает риск развития тяжелых инфекционных заболеваний.